中科院马大为院士：Me-better是中国制药行业的致胜关键

一般来说，一期药物的安全性大概得有上百人试用，此外还得查看对人体是否有副作用。瑞德西韦和氯喹已经是药物，但想判断有效性不是做几个实验就可以，一般实验需要 100-500 人，三期实验则需要更大的量，最终通过几年验证后才可以确定药物。

从这样的标准来讲，大家听说的很多药实际上都不是治疗新冠的药物。药物本质就是化学物质，而化学可帮助我们解决很多问题。以小分子酯酸醇为例，它是各种化学药混在一起的混合物，大分子生物治疗的分子实际上也是化合物，只不过是分子量比较大的化合物而已。

药物本身只要安全、有效、可控、可及就可以，可及是来源比较方便。以疫苗为例，要解决的问题之一是研发出来后，是否有足够的量让大家用。在上个世纪 90 年代以前，创新药物的研发模式和老祖宗的做法没有太大区别，都是 “神农尝百草”，即自己试试有没有效果。

现在大家也是从天然来源和其他来源找一些分子，通过动物实验或细胞实验，先在其他动物身上看看有没有效应，最后再进入临床阶段。而自然来源的化学物是制药的主要驱动力，这里可以给大家介绍几个例子。

青霉素是偶然发现的可以抑制细菌的化合物，也是拯救了很多生命的化合物，现代抗生素工业正是青霉素引发的。过去几十年，通过化学合成和半合成，人们发明了大概 20 多个不同的抗生素，这些抗生素的结构和青霉素长得很像，它们可以改变青霉素的毒副作用和抗药性、不易被吸收等。

其他 70% 以上的抗生素都是天然产物和青霉素衍生物，包括四环素、红霉素、万古霉素等基本上都是天然来源的产物。另一个跟大家的健康很有关系，即降脂类药物。比如立普妥，是全球第一大畅销药，也是制药史上首个百亿美元品种。

抗肿瘤药物跟天然产物有着更久远的关系。一般来讲，细胞毒性的化合物被用来做抗肿瘤药物，鬼臼毒素、喜树碱、环磷酰胺、长春碱等都是早期研发的药物。明星分子紫杉醇，一开始人们发现它有很强的细胞毒性，后来发现它有一个比较新颖的作用机制，最后发展成比较广谱的抗肿瘤药物。但这个药也并非十全十美，大家可能听说过多西紫杉醇这个药物，它的生物利用度比紫杉醇还好，销售量比紫杉醇还多。免疫抑制药如环孢菌素、雷帕霉素等，也是天然分出来的，后来发展成了药物。

冬虫夏草类药物的化合物含量很少，而化合物有免疫抑制的效应，后来诺华把它发展成药物，并用于器官移植和自身免疫疾病的治疗，以上是最新免疫抑制药的案例。

自上世纪 90 年代之后，生物技术发展给新药发现带来翻天覆地的革命。现在靶向药物的概念已经成形，过去用动物或人直接筛的药，现在变成一开始用蛋白质筛药。在此过程中发现，人类基因组测序也与此密切相关。

这是当代药物研究的流程，一般是先鉴定一个有可能对病例产生关系的蛋白质，然后把它纯化出来，接着用蛋白质筛小分子，生成先导化合物以后，再把它进一步优化，优化以后在动物身上验证是否有好的活性，然后进行检验毒性。假如一切没有问题，就会进入临床，最后变成药物。

现代药物研发很有名的案例，就是格列卫治疗白血病，电影《我不是药神》里面就讲到了这款药。这款药实际上很成功，从蛋白质找到发病机理，然后找小分子药，最后发展成可有效治疗某一类白血病的药物，这是靶向药物里很成功的工作，格列卫就是第一个通过激酶抑制剂成立的抗肿瘤药。

目前，FDA 在 2020 年已经批准 50 多个小分子激酶抑制剂上市，大部分用于肿瘤治疗，这应该是靶向药物的主力军。很多公司开发的大都是不同激酶的抑制剂，做的可能都是同样的靶点。

关于制药，以索非布韦价值链为例，这个药是现代药物历史上很重要的里程碑药物，是人类第一次把病毒感染病完全治愈的药物。这个药物出现后，背后的制药公司也从中型公司变成大型制药公司。这款药物现在在美国卖到一千美元一片。关于这个药物我可以给大家讲个故事。

这款药物诞生后，原中国科学院上海药物研究所所长陈凯先院士在北京开会，他听到后的第一个反应是，这个药掉到地上肯定捡回来吃，因为它的成分肯定很贵。但其实它的主要成分就是每片含了 400 毫克的索非布韦。但实际上药物原料的市场价就是 3800 块钱，江苏苏州附近也有工厂在生产。

把工业化生产做到极致，药物价格就可以降得非常低，但是药企卖的那么贵，中间的利润非常大，所以也就不难理解为何老百姓这么愤怒，而《我不是药神》讲述的正是这样的故事。

第一片药价值十亿美元这是真的，真正世界级重磅药物，就是用钱砸出来的，真正要把一个化合物变成药物，要等它的活性、选择性、物质性质、代谢分布、毒性做完以后才能进入临床，而临床更是一个漫长过程，这也是为何花费十年、并耗费 10 亿美元的原因。

举一个极端例子，2009 年，全球制药公司投入 1000 亿美元左右，那一年 FDA 只批准了 25 个新药。这意味着每个药要卖到 40 亿美元才能把成本收回来，实际上很多药卖不到 40 亿美元。所以那一年大家都觉得整个行业存在很大问题。

制药是高度集成的，从科技上其难度不亚于芯片和航天，而且分散在不同地方看到的情况也不一样，这需要几百个不同学科的科学家参与。在此情况下，要真正从头到尾研发药，显然需要很强的团队精神，因此要用公司化的模式来推动，即真正要做药还是得公司来。

在我国，专利药一般都有专利壁垒，所以可以卖很高的价格。但在几年前，大部分仿制药卖得价格也很高，甚至和专利药差不多，利润大概是制造成本的二三十倍甚至更多。

为什么会这样呢？因为推广费用远大于研发费用，这从很多制药公司和上市公司的报表就可以看出，非专利药都可以挣钱，那么干嘛花钱做专利药呢？再就是盈利不足的药企，也没有高额利润去做创新。

但这五年来，已经发生变化。近年来，有 300 亿元风险投资投向生物医药。大量在一流制药公司工作多年的人才都已经回国，在苏州就有很多这样的人才，他们原来在国外做到很高级的职位，回国后开始创业。

在流程上，很多公司在各个环节上都可以提供国际标准测试服务。以上海张江为例，只要一个科学家带一个秘书就可以做药，因为只要有想法就可以让人帮你合成化合物，然后让别人测试活性，让别人做动物实验、临床试验，然后帮你推到临床。

可以说，现在的创新环境非常好，其中也有国家政策的影响，审评速度也已经加快，过去审批可能得几年，现在几个月就可以。这样一来，制药企业更有研发动力，在过去非专利药卖着专利药的价格。相关政策实施以后，效果立马立竿见影，这样药的价格降到原来十分之一甚至二十分之一。

制药公司原来的非正常利润少了很多，但是专利药还是可以卖高价，因为国家鼓励创新。因此，新药创新是未来药企的生存之道，大小药企做新药的劲头都很足。

讲到医药，可以给大家介绍两种：有机小分子药和生物大分子药。以后几十年里，假如没有大的变化，小分子药还是主力军，当前批准的药里面大部分也是小分子药，抗体药虽然增加得不错，但接下来还是有瓶颈的。

大家知道生命体是由大分子组成，小分子是微量的过程，小分子医药之所以发生作用，是因为你体内的某一个生物大分子在起作用，生物大分子的行业名字叫药物靶点。现在真正能够确认药物靶点的有 500 到 1000 个，尽管有成千上万的蛋白质和大分子，但是很多未必可以成为药靶，不成药靶去做药肯定是死路一条，所以大家都是很谨慎地按照药靶做化合物。